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上海交大生命学院科研团队通过功能基因组挖掘发现一种新型羊毛硫抗生素

       近日,《德国应用化学国际版》(Angewandte Chemie International Edition)在线发表了上海交通大学生命科学技术学院邓子新院士团队陶美凤教授课题组的研究成果Functional genome mining reveals a novel class V lanthipeptide containing a D-amino acid introduced by an F420H2-dependent reductase。上海交通大学博士徐敏、张菲为该文章的共同第一作者,陶美凤教授为通讯作者,该文作者还包括邓子新教授、林双君教授和新西兰奥克兰大学(University of Auckland) Ghader Bashiri 副教授等。

       为了获得更多的结构复杂、活性好的小分子天然产物,为医药工业的药物研发提供药物先导分子,陶美凤课题组开发了LEXAS平台技术。LEXAS平台技术有效地突破现有技术瓶颈,使用表达效率更高、遗传背景更清晰的超级宿主,扩充了小分子化合物储备,增加药物先导物分子数量。近年来,该团队基于该平台技术已产生了多篇学术论文,例如:Appl Environ Microbiol. 2016;Org Lett. 2016;Cell Chem. Biol 2017;Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;Front Microbiol. 2018。目前,课题组所在的邓子新院士团队正在寻求将该平台技术进行工业化应用,为我国医药工业的源头创新助力。

       羊毛硫肽(lanthipeptide)是由核糖体合成的翻译后修饰肽类,分子中含有特征性的羊毛硫氨酸桥环。具有抗菌活性的羊毛硫肽称为羊毛硫抗生素,其抗菌作用机制独特,靶标细菌不容易产生抗药性,是新抗生素药物研发的重要方向。本次发现的羊毛硫肽以LEXAS技术命名为Lexapeptide (雷可肽)。雷可肽具有多种结构修饰,使其获得对高温和酸/碱性pH的稳定性,对分枝杆菌、芽孢杆菌、多重耐药金黄色葡萄球菌和肠球菌具有较强的抗菌活性。雷可肽的体外抑菌效果和稳定性均优于其他羊毛硫抗生素如乳酸链球菌素。根据标准命名法,雷可肽是新类型的羊毛硫肽(V类),本篇论文研究表明雷可肽是V类新型羊毛硫肽的第一个成员。

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雷可肽(lexapeptide)的发现和结构表征

a. 通过LEXAS筛选从娄彻氏链霉菌Sal35的基因组BAC文库中鉴定出具有抗菌活性、生产雷可肽的克隆。b. HPLC分析携带雷可肽生物合成基因簇的5个BAC克隆的异源表达产物(雷可肽峰用黑色菱形突出显示,230 nm)。野生型菌株娄彻氏链霉菌并不产生雷可肽。 c. 雷可肽的HRMALDI-FTICR质谱。 d. 雷可肽的生物合成基因簇和前体肽(LxmA)中的核心肽序列。 e. 雷可肽中D-Ala和L-Ala的手性分析。 f. 本文确定的雷可肽结构。

       陶美凤课题组长期从事通过基因组挖掘发现新天然产物的研究、抗生素的代谢调控研究和合成生物学组装新抗生素研究。该研究工作获得了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划、上海市科委科研计划等的资助。

       论文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202008035

陶美凤 徐敏 张菲
生命科学技术学院
       

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